Di Tokyo, seorang anak laki-laki yang lemah dan tidak tegas bernama Sena Kobayakawa masuk ke SMA pilihannya, SMA Swasta Deimon. Satu-satunya kemampuan fisik Sena yang luar biasa adalah kecepatan lari dan kelincahannya, yang dicatat oleh kapten tim sepak bola sekolah Amerika Yoichi Hiruma. Hiruma memaksa Sena untuk bergabung dengan tim sepak bola Deimon Devil Bats sebagai pelariannya. Untuk melindungi identitasnya dari tim lain yang ingin merekrutnya, Sena terpaksa secara terbuka berperan sebagai sekretaris tim dan memasuki lapangan dengan nama samaran “Eyeshield 21” mengenakan helm dengan pelindung mata untuk menyembunyikan wajahnya.
